sponsored by 株式会社理研免疫再生医学
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2022年4月1日、提携医療機関の医師らの協力によって発足された「日本NKT細胞標的治療研究会」が、新たに、「一般社団法人日本NKT細胞標的治療研究会（Japan Society for NKT Cell Targeted Therapy）」を設立しました。
この研究会は、「NKT細胞標的治療（RIKEN-NKT®）」のがん治療の有効性についてさまざまな角度から検証し、さらに有効性の高い治療技術の発展を調べ、がん治療において広く社会貢献していくことを目的としています。
この設立に伴って、一般社団法人日本NKT細胞標的治療研究会は2022年11月19日、第1回総会を合人社東京永田町ビルビジョンセンターで開催しました。
NKT細胞標的治療は、株式会社理研免疫再生医学が開発した免疫治療の1つ。がん医療を担う治療法の1つとして広まっていくためには、医学的根拠を持って治療の妥当性を示していく必要があるのです。
このようなことを実現するため、提携する医療機関の医師らの協力のもと、研究会を立ち上げ、症例データベースの構築や治療プロトコルの共通化、有効性評価法の検討などをもとにして、がん治療の有効性を医学的な観点から明らかにしていきます。
現在、がん治療を受けている多くの患者は、標準治療だけではなく、新しい治療を求めています。
同研究会はNKT細胞標的治療の有効性について科学的な根拠を示しながら、がん治療を受けている方の受け皿となる免疫治療の提供を目指しているのです。
2022年10月19日厚生労働省は、第81回厚生科学審議会再生医療等評価部会を開催しました。
第一種再生医療等提供計画と呼ばれるものを千葉大学医学部附属病院が提出しましたが、これが了承されず継続審査になったのです。
継続審査が決定されたのは、頭頸部がんを対象としたiPS細胞由来ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞）と自家樹状細胞DC/Galの併用療法の第1相試験となっています。
なお、継続審査になった理由は明らかにされていません。
病気を治すために医薬品は欠かせないものの1つ。しかし、薬はリスクともいわれているように、人の体には薬の成分はもともと存在しないため、使い方によっては害をもたらしてしまうとされています。
そこで、安心して医薬品を使用できるよう、「薬の候補物質」について、動物で効果や毒性を調査するだけではなく、人体での有効性や安全性について確認する必要があるのです。
動物試験や基礎試験が終了すると次の段階では、少数の健康な成人を対象に、初めて人体に投与する段階の試験が実施されるのです。
この試験のことを第１相試験（フェーズ１試験）と呼び、非常に少量からはじめて徐々に「薬の候補物質」の投与回数や量を増やしていきます。そして、薬の代謝・排泄、体内における作用などを慎重にチェックし、安全性を評価していきます。
この試験で安全性が確認された薬品は、データをもとにしながら第2相試験、第3相試験へ進んでいくのです。
※参照元：大阪大学医学部付属病院臨床研究センター｜第1相試験とは
※参照元：株式会社 日経BP｜厚労省、頭頸部がん対象のiPS由来NKT細胞療法の第1相試験を継続審査に
京都大学iPS細胞研究所の金子新教授などの研究グループがオンライン上の記者会見で発表したニュースです。
CiRA増殖分化機構研究部門に所属する金子新教授らの研究グループは、マウスの固形がんモデルにおいて抗腫瘍効果が期待できるCAR-T細胞をiPS細胞から作る方法の開発に成功しました。
がんの免疫療法に用いられているがん細胞を攻撃する力を人工的に高めた免疫細胞をiPS細胞から作り出すことに成功したのです。
iPS細胞から効率的に免疫細胞を作れると、がん治療を受けている多くの患者に低コストで提供できるようになると言われているのです。
「CAR-T細胞療法」は、血液がんにかかっている患者を対象にした免疫療法の1つです。
この治療では、一旦体外に患者の免疫細胞を取り出します。そして、がん細胞を攻撃する力を高める遺伝子を組み込んでから、再び体内に戻してがんを攻撃させるのです。
研究グループは、患者の細胞の代わりにiPS細胞から免疫細胞を作り人工的に強化し、がん移植済みのマウスに投与しました。
その結果、移植されたマウスのがん細胞の成長を抑える効果が確認されたのです。
免疫療法では、患者の細胞からその患者に限定した免疫細胞しか作れずコストが高くなることが課題でした。
今後、iPS細胞から効率的に作れるようになると、低コストで数多くの患者に提供できるようになるとされています。
※参照元：日本放送協会｜iPS細胞からがん免疫療法に使う細胞を作る実験に成功 京大など
H2京都大学の本庶佑特別教授らが高齢者にも効きやすくする物質を発見
がん免疫治療では、高齢者だと効果が出にくいという弱点があります。
京都大学の本庶佑（ほんじょたすく）特別教授が在籍するチームは、この弱点を克服する候補物質を見つけたことを発表しました。
生体内には「スペルミジン」と呼ばれる老化を遅らせる働きのある物質があります。
それを高齢のマウスに投与すると、免疫機能が回復して薬が効きやすくなるとされているのです。
本庶特別教授は治療薬の1つである「オプジーボ」の開発に携わり、2018年ノーベル生理学・医学賞を受賞しています。
このタイプの薬は効果が大きい反面、免疫細胞の働きが低下している高齢者には治療効果を得にくいという点が課題の一つになっているのです。
チームは、高齢マウスの免疫細胞内にあるスペルミジンの濃度が、若いマウスの半分ほどに低下していることを確認。
スペルミジンが、細胞内でエネルギーを発生させる「ミトコンドリア」という小器官において重要な酵素を活性化させていることを明らかにしました。
そこで、高齢マウス５匹に大腸がん細胞を移植した後に、スペルミジンとがん免疫治療薬を併用しました。
その結果、免疫細胞の働きが高まり、薬のみを投与した場合と比較すると、腫瘍の大きさが約1/4になったのです。
今後、チームは人での治験実施を目指しています。
スペルミジンとは、生体内におけるポリアミンのことをいいます。細胞の生存や増殖、ミトコンドリアの機能を保つために必要なものです。そのような働きがあることから、細胞内に豊富に含有されていますが、年を重ねていくごとに生体内での濃度は低下すると言われています。
※ポリアミン…アミノ酸の一つであるアルギニンから合成されるもの。全生物の細胞に含まれている物質のことであり、細胞の成長や増殖、生命活動に関わっている物質のことを指します。
ポリアミンは人の体内に20種類以上存在し、代表的なものとして、スペルミン・スペルミジン・プトレスシンの3種類があげられます。
※参照元：京都大学｜スペルミジンはT細胞の脂肪酸酸化を直接活性化し老化による抗腫瘍免疫の低下を回復させる―スペルミジンによる脂肪酸酸化活性化機構の解明―
※参照元：株式会社メディカルフューチャー｜長寿国の秘訣！ポリアミンってご存知ですか？
※参照元：協同乳業株式会社｜細胞を元気にする物質「ポリアミン」の基礎知識
光免疫療法に使用する「アキャルックス」を販売している楽天メディカルが、医療機器レーザー装置「BioBladeレーザシステム」とアキャルックスを用いた、頭頸部アルミノックス治療（光免疫療法）を実施する施設が100を超える見通しになったことを発表しました。
光免疫療法は、がんの細胞にくっつくタンパク質（抗体）と、近赤外線に反応する化学物質を組み合わせた薬を使用し、レーザー光線を照射することで、光に反応した薬ががん細胞を破壊する治療法です。がん細胞だけを狙い撃ちできるため、従来の方法では治療することができなかった、頭や首のがんに適用可能です。副作用の少ない、新たな治療法のひとつとして注目されています。
頭頸部アルミノックス治療は、治療法についての講習を受けた、治療に関する手技や治療に伴う合併症などに関する十分な知識を持つ医師が所属している、などの条件を満たす施設でないと実施することができません。当初は20施設からスタートし、2022年12月時点でおよそ90施設まで増加。2023年春には、40都道府県にある100を超える施設で受けられるようになるとのことです。
なお、現時点では、保険診療で受けられる同治療法は「切除不能な局所進行又は局所再発の頭頸部がん」への適応のみに限られています。
近畿大学医学部の研究チームが国内6施設（長崎大学、徳島大学、武蔵野赤十字病院、高松赤十字病院、秀和総合病院、岩手医科大学）、香港1施設（香港中文大学）と共同で行った研究において、切除できない中期肝がん患者を治癒する新たな治療法が開発されました。
近畿大学医学部内科学教室主任教授・工藤正俊氏を中心とする研究チームは、「アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）」と「ベバシズマブ（商品名：アバスチン）」という2種類の薬を用いた複合免疫療法を行い、縮小した腫瘍を切除することで根治に導くことができ、縮小しなかった場合でも「肝動脈塞栓療法（TACE）」を複合免疫療法と併用することで、TACEでターゲットにしたがんだけでなく、他の部位にあるがんも治療できることを証明しました。
研究に参加した7施設において、中期肝がん110症例のうち、免疫療法後の切除、ラジオ波もしくは免疫療法と選択的TACEの併用によって、全症例の35%にあたる38例が根治、さらに薬物治療を終了しても再発のない患者は23％の25例となりました。
これは、これまで予後不良とされてきた中期肝がんを根治に導く可能性のある治療法と言えます。今後は、中期進行肝がん患者への標準治療になっていくかもしれません。
理研からがんの免疫療法における細胞製剤が誕生し、白血病患者を対象として臨床治験が行われ良好な結果が報告されました。
出生時から備わっている自然免疫と、後天的な仕組みである獲得免疫の2つを活性化させる薬剤とされており、白血病だけではなく、血液がん以外の固形がん治療にも有効とされています。
2007年チームリーダーの藤井眞一郎氏は、人工的につくられた細胞製剤「人工アジュバンドベクター細胞」を用いたがんの免疫療法に向けて提言し、基礎から手掛けてきた研究は2022年に大きな一歩を記しました。急性骨髄性白血病を抱える患者に対して、5年にわたる第I相試験を終了し、その効果が実証されたのです。
※第I相試験とは人を対象とした最初の臨床試験を指します。臨床治験の内容は、再発もしくは治療効果が認められない9名の患者を対象に、細胞製剤を1カ月間隔で静脈内に2回投与を行いました。その結果、免疫細胞であるナチュラルキラーT（NKT）細胞とナチュラルキラー（NK）細胞の数が増加し、患者の生存期間の中央値は、他の治療を実施した場合の4カ月半から12カ月まで延長できたのです。
白血病細胞が明らかに減少しただけではなく、免疫細胞の増加効果が1年経過しても残っていた点も注目されています。
1980年代より、がん免疫療法のアイデアと試みは多くの研究者が提言し、実際に行ってきました。今世紀に入ってからも、免疫チェックポイント阻害薬によってT細胞の機能回復を目指す方法など注目されてきましたが、決定打となるものはまだ出ていません。
今までの研究結果から見えてきた課題を克服するため、藤井チームリーダーは免疫機能をフル動員する必要性について考えました。自然免疫や獲得免疫、記憶免疫を一緒にして機能させれば、がん細胞を排除させるだけではなく、再発防止につながる可能性があります。そして医薬品のように使える細胞製剤をつくれば使いやすいため、以下のような戦略を考えました。
患者の細胞ではない他家細胞を用いて、ここにがん抗原であるmRNAを入れておきます。がん抗原は獲得免疫であるキラーT細胞を誘導し、異物の他家細胞が体内に入って自然免疫が動き出します。自然免疫を担うNKT細胞とNK細胞を活性化する働きを備える糖脂質を細胞表面につけておくと目標に近づけるのです。
試行錯誤を重ねた結果、2009年エーベックが具体化しました。2019年理研とアステラス製薬株式会社は、細胞製剤の研究開発とグローバルライセンス契約を結びました。今後は、患者のQOLを高めるため、さまざまな治療法と組み合わせて治療効果を上げていきたいと考えています。
がん免疫療法を保険適用で行える疾患の種類が増えてきたため身近な治療になってきていますが、副作用管理もより重要になってきています。免疫チェックポイント阻害薬だけでなく、造血器腫瘍にはキメラ抗原受容体（CAR）-T細胞療法や二重特異性抗体も用いられています。
2023年3月20日、日本臨床腫瘍学会は「がん免疫療法ガイドライン第3版」を発行しました。第2版以降の情報についてアップデートを行い、臓器横断的な背景疑問が追加されています。
第20回日本臨床腫瘍学会学術集会の委員会企画第1部「がん免疫療法ガイドライン改訂第3版の概要」においては、第3版改訂のポイントやCAR-T細胞療法と二重特異性抗体、がんワクチン療法、その他の免疫細胞療法のエビデンスについて解説されました。
同日には、大腸がん診療における遺伝子関連検査等のガイダンス第5版についても発刊が行われ、委員会企画第2部で改訂のポイントが紹介されました。
過去10年、免疫療法による臨床試験を受けた末期がんの状態にある方の多くが腫瘍の消失もしくは寛解に至っています。免疫療法を一言で言うと、自己防御力を後押しする治療です。患者の免疫システムを強化すると、がん細胞を認識して破壊もしくは増殖予防に繋がる点が、化学療法や放射線療法とは異なるポイントです。
さまざまな試験の結果、免疫療法は患者の生存率向上に寄与するだけではなく副作用が少ないメリットが期待できる治療と言えます。しかし免疫療法適用のがんの種類はまだまだ少ないのが現状です。
世界中でさまざまな角度から試験が進む中、解決の糸口になるかもしれない方法をスイスの研究チームが開発しました。
がんの免疫療法の効果を低下させてしまう要因の1つに、T細胞の疲れが挙げられます。白血球の1種であるT細胞は、がん細胞の認識や攻撃において重要な役割を持ちます。しかし、このような戦いを続けるうちに、T細胞は消耗して機能低下をきたし、治療効果を減弱させてしまうのです。
連邦工科大学ローザンヌ校（EPFL）の准教授であるリー・タン氏が共同設立したバイオベンチャー企業「レマン・バイオテック（Leman Biotech）」の研究チームは、免疫療法薬と一緒に投与すると、疲れてしまったT細胞の再活性化をサポートするブースター役を果たす人工タンパク質について開発しました。
同氏はこの仕組みをスポーツにたとえると、「T細胞の代謝フィットネス」のようなものだとされています。既存の免疫療法はさまざまな方法でT細胞を刺激したり代謝を促したりしてがん細胞を攻撃させます。それは短距離走をさらに速く走れるように、カフェインや栄養ドリンクを繰り返し与え続けているようなものだと言われているのです。
またタン氏のチームはT細胞の代謝に介入し、短距離ではなく持久走のように機能を保ち続ける方法についても研究を続けています。
免疫システムを攻撃に向かわせる制御法に関する研究は世界中で進められており、タン氏らの方法は数ある進歩の1つに過ぎません。
2022年6月国際的な学術専門誌である「ネイチャーキャンサー」に掲載された論悦によれば「世界でこれまでに承認された免疫療法は数十種類、臨床試験中のものは数千種類におよび、その多くが固形がんを対象としている」とされています。しかし治療の成功率は低く、ほとんどの固形がんは15〜30％、悪性黒色腫の場合は45〜60％ほどです。
ジュネーブ大学病院に在籍しているピエール・イヴ・ディートリッヒ教授はスイスのがん免疫療法研究の目覚ましい成長ぶりについて、アメリカに引けを取らないと言われています。
また、CAR-T細胞や他の免疫細胞も有効な戦略として注目されています。スイスの医薬品承認機関である「スイスメディック」は現在までに6種類のCAR-T細胞療法を承認していますが、同機関の広報担当のアレックス・ヨーシュティ氏は免疫療法の概念と効力を慎重にとらえているのです。
スイスメディックは、免疫療法を臨床試験に進めることに対して慎重です。アメリカや日本はCAR-T細胞療法に関して、スピーディーな審査と承認プロセス枠を導入していますが、スイスは承認までに要する時間が長いのが特徴に挙げられます。
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体内にある“免疫のリーダー”
NKT細胞を活性化して、
がん細胞を攻撃する
「NKT細胞（ナチュラルキラーT細胞）」を人工的に活性化し、免疫を高める治療法です。
NKT細胞は、敵（がん）の特徴を認識し、総攻撃することも、長期にわたって記憶することも可能。
ほかの免疫細胞が分業している仕事を、自身で行いつつ、ほかの免疫細胞に指示を出せるという、免疫のリーダー的役割を果たしています。
成分採血
提携医療機関に外来。受療適格性判断のための血液検査をおこなったのち、約1週間後に成分献血を実施します。
ベッドに横になった状態で、4～5時間かけて特定の成分だけを保存する方法で、日本赤十字での成分献血と同様の方法で行われます。
この採血した単核球（リンパ球、単球）の層を細胞培養施設に移送します。
培養
単核球層から単球（白血球の3～8％を占める白血球の成分の一種。感染に対する防衛の開始に重要な細胞のこと）を単離し、樹状細胞へ分化誘導します。
結合
分化誘導された樹状細胞は、未熟な状態です。
これを十分に成熟化させるために引き続き培養し、免疫活性化物質を添加してNKT細胞を活性化する細胞を作り上げます。
この技術は理研免疫再生医学の特許であり、RIKEN-NKT™において使用されています。
また、この免疫活性化物質は、GMP製造（医薬品の製造管理及び品質管理の基準）され、理研免疫再生医学が独占的権利を持っています。
これらの技術は、理研免疫再生医学と提携しているクリニックに提供されています。
体内に戻す
成分採血から2週間後に、NKT細胞を活性化するための細胞（目的細胞）が医療機関に戻されます。医療機関にて、-80℃以下で凍結保存し、患者様が外来したときに、皮下注射または静脈への点滴により体内に目的細胞を戻します。日帰りでの治療になります。
理研発のメディカルサイエンス企業である、株式会社理研免疫再生医学では、NKT細胞標的治療に必要な薬剤や培養方法などを開発して、提携医療機関や共同研究機関等との協力により、保険外診療としてNKT細胞標的治療技術を普及することに努めています。
目次
